肿瘤疫苗压抑百年后的翻盘：从手搓科利毒素到AI定制mRNA Vol.86

8月19日，跨国制药巨头默沙东与专注于mRNA药物研发的Moderna宣布mRNA抗肿瘤疫苗intismeran与PD-1抗体药帕博利珠单抗的联合治疗在恶性皮肤癌黑素瘤的3期临床试验中取得阳性结果。这是百年来癌症疫苗领域的最大突破，在不远的将来，我们可能就会看到它获得药品监管机构批准，成为上市药品。

其实肿瘤疫苗的历史比放疗、化疗都久，但在130多年的历史里，它在被奉为癌症治疗的圣杯与被指责是痴人说梦之间摇摆磕绊。这长达百年压抑后的强势翻盘，是医学领域最精彩的故事。

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00:00 引言

01:10 科利毒素的故事：比放化疗历史更悠久的肿瘤疫苗

1890年，28岁的外科医生威廉·科利（Coley）刚在纽约医院开始独立行医，遇到了手伤一直未痊愈的17岁女孩Elizabeth Dashiell（Bessie）。原本以为这只是伤口感染的Coley在组织活检时意外发现Bessie得了肉瘤，不得不为她做了截肢，但两个月后Bessie死于早已转移的癌症。

深受打击的Coley翻遍医院的档案，试图寻找治疗肉料的新方法，他意外发现严重的细菌感染似乎能消灭癌细胞。有此启发，Coley开始了为终末期癌症患者做细菌治疗，这种疗法被人们称为Coley毒素，这是最早的肿瘤疫苗与肿瘤免疫治疗，比放疗、化疗的历史都早。

12:33 在妄想与圣杯间摇摆的肿瘤疫苗

Coley从来就没把“药物”成分标准化，给每一位患者的毒素可能都不一样。而且很多患者不是只用了Coley毒素，还用了手术以及当时逐渐兴起的放疗，导致很难确定Coley毒素自己到底有多少疗效。

20世纪下半叶肿瘤免疫监视理论系统化后，越来越多的实验证据其实证明癌细胞需要逃避免疫系统的打击才能在人体立足。而且科学家们还发现了很多癌细胞和健康细胞的具体差异，也就是理论上免疫系统应该能识别的癌细胞抗原——肿瘤相关抗原（TAA）。

一些乳腺癌会过度表达HER2蛋白，前列腺癌的肿瘤细胞往往有很多前列腺酸性磷酸酶（PAP），黑素瘤里存在大量的Gp-100，这些都是经典的肿瘤相关抗原。理论上这些肿瘤相关抗原都有望被开发成特异的肿瘤疫苗，但在很多个临床试验里，看似精准制导的肿瘤相关抗原疫苗并没有展示出明显疗效。

纯粹的治疗性肿瘤疫苗研发成功需要等到2010年获得FDA批准的前列腺癌免疫治疗Sipuleucel-T。这种免疫治疗是把患者的树突状细胞（抗原呈递细胞）和前列腺酸性磷酸酶，一起在实验室里培养一段时间，之后再将这种经过“特训”的免疫细胞回输到人体，让人体的免疫系统能更好地识别、攻击癌细胞。